Boletim CIM
náuseas, tosse e reacções gastrointestinais. Foi ainda descrita
hepatotoxicidade, pneumonite, diarreia, colite, perfuração gas-
trointestinal e reacções cutâneas.
8,13,14
No estudo PCYC-1112-CA de fase III do ibrutinib vs ofatumu-
mab, com 391 doentes em recaída ou refractários, a taxa de
resposta global foi de 42,6%
versus
4,1%, respectivamente. A
LLC em doentes assintomáticos, em estádio inicial
A observação cuidadosa da progressão da doença e das suas
complicações, juntamente com as intervenções preventivas
adequadas, permanece a terapêutica padrão para os doentes
com LLC em estádio inicial assintomáticos, mesmo que pos-
suam a mutação 17p/TP53, um indicador do alto risco da doen-
ça. Nestes doentes, os factores de prognóstico da doença são
importantes para planear a sua monitorização.
LLC em doentes sintomáticos
De acordo com as recomendações actuais, têm indicação para
tratamento os doentes com LLC em estádio avançado ou sinto-
máticos. Os factores críticos determinantes da escolha do trata-
mento são a presença de mutação 17p/TP53, a condição física, a
idade do doente e a duração da resposta à terapêutica anterior.
4
A associação de um anticorpo anti-CD20 (rituximab, ofatumu-
mab, obinituzumab) com quimioterapia constitui a terapêutica
padrão inicial, excepto se existir uma mutação 17p ou TP53.
Sempre que um doente se apresente com uma boa condição
física, sem factores de risco de mau prognóstico (mutação 17p
ou TP53), tem como opção o esquema de quimio-imunoterapia
com fludarabina, ciclofosfamida e rituximab (FCR), com excep-
ção dos doentes com idade superior a 65 anos em boa condição
física, nos quais pode ser ponderada a utilização de bendamus-
tina/rituximab (BR). Esta indicação baseia-se nas elevadas ta-
xas de resposta (resposta completa (RC) de 40-50%), prolonga-
mento da SLP e na elevada sobrevivência global.
Os doentes com alteração da condição física ou função renal al-
terada (Clcr <30-50 mL/min), podem não tolerar o FCR. Nestes
doentes os ensaios clínicos realizados sugerem outros regimes
como o clorambucilo/rituximab (CR), melhor tolerado, apesar da
SLP e de taxas de resposta inferiores.
1,2
Os doentes sintomáticos com deleção 17p ou mutação TP53,
apresentam resultados inferiores aos que não têm a mutação,
em termos de SLP e SG pelo que a terapêutica padrão inicial
atrás referida não é a melhor opção, havendo indicação para
fazer um dos dois novos inibidores da cinase: o idelalisib + ri-
tuximab ou ibrutinib em monoterapia. Esta indicação baseia-se
na eficácia demonstrada a longo prazo na subpopulação de ele-
vado risco. Nestes doentes, o transplante alogénico de células
precursoras hematopoiéticas deve ser ponderado na primeira
ou segunda recaída, desde que a condição física o permita. Nos
doentes com má condição física, que não tolerem o esquema
anterior, há como alternativa o alemtuzumab em monoterapia.
É importante referir que, quando há necessidade de parar os
inibidores da cinase, as recaídas podem ser fulminantes.
1,4
Terapêutica de segunda linha
Na LLC, a terapêutica de 1.ª linha pode repetir-se se a
duração da remissão for superior a 24-36 meses.
1,2
Após
terapêutica inicial com imuno-quimioterapia, muitas vezes
os doentes não toleram outra quimioterapia, ficando as
alternativas terapêuticas disponíveis muito reduzidas.
3
Na
LLC refractária ao tratamento (definida como recidiva nos
SLP não foi alcançada no grupo do ibrutinib e foi de 8,1% no
grupo do ofatumumab.
9
Aos 26 meses, a SG foi de 83% e a SLP
de 75%. As toxicidades mais frequentes foram a infecção do
tracto respiratório superior, tosse, edema, fadiga, neutropénia,
anemia, trombocitopénia, petéquias, cefaleias, hemorragia, diar-
reia, náuseas, vómitos, obstipação, exantema e artralgias.
9,11,12
TABELA 1- TERAPÊUTICA DE PRIMEIRA LINHA DA LLC
Fase da Doença
Situação do doente
del17p - mutP53
Terapêutica
Inactiva
Irrelevante
Irrelevante
Nenhuma
Activa
Boa condição física
Não
FCR (BR > 65 anos)
Sim
Ibrutinib ou idelalisib+rituximab (TX alogénico )
Má condição física
Não
Clorambucilo+rituximab
Sim
Ibrutinib ou idelalisib+rituximab; alemtuzumab
FCR – Fludarabina, clorambucilo, rituximab; BR – Bendamustina + rituximab; TX Alogénico – Transplante alogénico de células precursoras da medula óssea
2
primeiros 6 meses após o último tratamento), a selecção
da terapêutica está dificultada. As opções passam pelo uso
de idelalisib/rituxumab ou ibrutinib, inclusão do doente em
ensaio clínico (ex: ABT-199) alemtuzumab ou transplante
alogénico de células precursoras hematopoiéticas, com in-
tenção curativa.
1,2
CONCLUSÃO
À semelhança do que se observa com outras doenças hema-
tológicas, neste momento assistimos a alterações rápidas e
dinâmicas no tratamento da LLC que contribuem para o au-
mento significativo da sobrevivência e da qualidade de vida dos
doentes. A aprovação recente dos novos fármacos ibrutinib e
idelalisib na Europa, traduz os avanços na terapêutica desta
patologia, que não se observavam desde o desenvolvimento
dos anticorpos anti-CD20. Estes novos fármacos representam
uma mudança de paradigma na abordagem da doença, tendo o
uso da quimioterapia convencional evoluído para a utilização de
fármacos com acção dirigida e apresentados em formulações
de administração oral. Torna-se então importante a intervenção
do Farmacêutico Hospitalar, que tem um papel fundamental na
informação do doente, particularmente sobre a potencial toxici-
dade destes fármacos e os cuidados a ter caso se observem os
efeitos adversos descritos, bem como na detecção precoce de
efeitos adversos graves.
Ana Paula Carrondo
Farmacêutica
Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital de Santa Maria; Faculdade de Farmácia da
Universidade de Lisboa
Referências bibliográficas
1. Stilgenbauer S, Richard R. 2015. Management of Chronic Lymphocytic Leukemia.
ASCO 165-175.
2. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification,
and treatment. Am J Hematol. 2015; 90(5): 446-60.
3. Danilov AV. Targeted therapy in chronic lymphocytic leukemia: past, present, and
future. Clin Ther. 2013; 35(9): 1258-70.
4. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, Ghia P, Hillmen P, Hallek M.
et al.
Chronic lym-
phocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2015; 26 (Supplement 5): v78–v84.
5. Shah A. Obinutuzumab: a novel anti-CD20 monoclonal antibody for previously un-
treated chronic lymphocytic leukemia. Ann Pharmacother. 2014; 48(10): 1356-61.
6. Gillian MK. Idelalisib: a review of its use in chronic lymphocytic leukaemia and indolent
non-Hodgkin’s lymphoma.Targ Oncol. 2015; 10: 141–151.
7. Burger JA, Okkenhaug K. Haematological cancer: idelalisib- targeting PI3Kdelta in
patients with B-cell malignancies. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11(4): 184–6.
8. Resumo das características do medicamento Zydelig
.
-
tion/human/003843/WC500175377.pdf. Acedido em 26 de Outubro de 2015.
9. Resumo das características do medicamento IMBRUVICA
.
-
pa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/003791/
WC500177775.pdf. Acedido em 26 de Novembro de 2015.
10. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA.
et al.
Targeting BTK
with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013; 369:
32–42.
11. Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-Ibarz J. Ibrutinib: an evidence-based review of its po-
tential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;
8: 37-45.
12. Peterson, D, Schwartz J. Ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma and
chronic lymphocytic leukemia. J Adv Pract Oncol. 2014; 5: 348–54.
13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P. et al. Idelalisib
and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2014;
370: 997–1007.
14. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, Benson DM, Flinn IW, Wagner-Johnston ND.
et al
.
Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110
δ
, for relapsed/refractory
chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014; 123(22): 3390-3397.
