Boletim CIM
ROF 117 Out/Dez 2015
TERAPÊUTICA DA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
INTRODUÇÃO
A Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) é uma doença das células
linfóides, prevalente no idoso, diagnosticada em cerca de 90%
dos doentes numa fase inicial/intermédia e assintomática. Em
muitos dos casos, a LLC é uma doença oncológica indolente, e
não altera a esperança de vida. Noutros, pode progredir rapida-
mente, e em fases avançadas da doença surgem complicações
frequentes como anemia, infecções graves e insuficiência me-
dular.
1
O tratamento precoce não demonstrou qualquer benefício na
sobrevivência, pelo que o doente só deverá iniciar tratamento
quando apresentar critérios de doença activa.
Os factores de prognóstico de progressão da doença (timidina ci-
nase sérica, microglobulina beta-2 sérica, mutações genómicas,
CD38, CD49) são conhecidos, mas não estão validados prospec-
tivamente.
2
Por outro lado, não existe evidência de que a inter-
venção com quimio-imunoterapia orientada por factores de risco
possa alterar a evolução inicial da LLC em doentes assintomá-
ticos. Nestes doentes, a recomendação é vigiar activamente e
ajustar o intervalodemonitorizaçãoaoperfil de riscododoente.
1,3
TERAPÊUTICA DA LLC
No tratamento da LLC o clorambucilo foi considerado durante
várias décadas a terapêutica “Gold Standard”, e hoje continua a
ser uma opção útil, particularmente em idosos frágeis ou doen-
tes sem condição física para terapêuticas mais agressivas.
3.4
Tem como vantagem a baixa toxicidade, o baixo custo e a con-
veniência da administração oral. Tem como desvantagens as
baixas ou inexistentes respostas completas (RC) e os efeitos
secundários decorrentes do seu uso prolongado (citopénias,
mielodisplasia e leucemia aguda secundária). Resultados re-
centes mostraram que a associação do clorambucilo com um
fármaco anti-CD20 melhora a sua efectividade, pelo que se usa
cada vez menos em monoterapia.
A fludarabina é um análogo da purina que em monoterapia induz
sobrevivências globais (SG) superiores às de outros alquilantes,
e mais remissões completas que outras terapêuticas convencio-
nais, mas não melhora a sobrevivência global em monoterapia.
2,4
A bendamustina, quando comparada com o clorambucilo, me-
lhora a resposta e a sua duração, é mais eficaz mas induz maior
toxicidade.
2
Os anticorpos monoclonais anti-CD20 actuam na fosfoproteí-
na fosforilada CD20 activada, expressa na superfície da maioria
das células B maduras. Quando usados na LLC, demonstraram
melhorar a eficácia da quimioterapia. Destes, o rituximab, quan-
do associado à quimioterapia mostrou ser muito eficaz no tra-
tamento da doença.
O ofatumumab é um anticorpo monoclonal humanizado com
elevada afinidade para o antigénio CD20, que induz o aumento
da citotoxicidade celular dependente do complemento. Foi re-
centemente aprovado em monoterapia em doentes refractários
à fludarabina e ao alentuzumab, e está indicado em associação
com a bendamustina ou com o clorambucilo. Comparativamente
com o clorambucilo em monoterapia, a associação ofatumumab
e clorambucilo demonstrou maior eficácia, mas com uma toxici-
dade moderadamente superior.
2
O obinutuzumab é um novo anticorpo monoclonal humaniza-
do com elevada afinidade para o antigénio CD20, que induz
aumento da citotoxicidade celular e morte das células B. Em
estudos de fase II demonstrou uma resposta global de 30%
e uma mediana de sobrevivência livre de progressão (SLP) de
10,7 meses, resultados que justificaram a realização de ensaios
clínicos em associação.
2,5
O obinutuzumab/clorambucilo, com-
parativamente com o clorambucilo ou com o clorambucilo/ritu-
ximab, demonstrou maior eficácia, com um perfil de toxicidade
considerado aceitável, o que levou à sua aprovação na LLC em
doentes sem indicação para imuno-quimioterapia.
O alemtuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-
CD52. Em monoterapia produziu respostas em 33–53% dos
doentes, com uma duração mediana de resposta de 8,7–15,4
meses, em doentes com LLC avançada, após duas linhas de
terapêuticas prévias. Apesar de constituir uma alternativa
nos doentes com factor de mau prognóstico, o acesso ao
medicamento só é possível mediante um programa de uso
compassivo.
2,4
Os receptores de sinal das células B, quando activados de for-
ma contínua ou repetida, parecem ter um papel importante na
sobrevivência das células na LLC. Este facto, levou ao desenho
de várias moléculas inibidoras da sinalização dos receptores
das células B, como o idelalisib, o ibrutinib e o ABT-199 (inibi-
dor da BCL-2). Todas estas moléculas demonstraram respos-
tas rápidas e prolongadas, com um perfil de toxicidade favo-
rável e constituem hoje uma estratégia potente para tratar a
doença.
4,6,7
O idelalisib, como inibidor da fosfatidilinositol 3-cinase p110
δ
,
induz a apoptose e reduz a proliferação das células B malignas e
tumorais primárias, reduzindo desta forma a viabilidade celular.
8
O ibrutinib é um inibidor irreversível da tirosina cinase de Bruton
(TCB), uma molécula de sinalização do receptor de antigénio das
células B, que leva à apoptose e à diminuição da proliferação
celular e libertação de citocinas. Estudos pré-clínicos demons-
traram que o ibrutinib inibe eficazmente a proliferação maligna
das células B e a sua sobrevivência
in vivo
, bem como a migra-
ção celular.
1,2
O idelalisib em associação com rituximab, e o ibrutinib em mo-
noterapia, foram aprovados para o tratamento de doentes
adultos com LLC, que receberam pelo menos uma terapêutica
prévia, ou em primeira linha na presença de deleção em 17p ou
mutação TP53
,
em doentes não elegíveis para quimio-imuno-
terapia.
4,8,9
O idelalisib e o ibrutinib são assim novas opções terapêuticas
para os doentes com LLC com recidiva, disponíveis por via oral.
6,10
Num estudo de fase III em 220 doentes com LLC, o idelalisib
em associação com o rituximab
versus
o grupo controlo com
rituximab, obteve uma SLP de 19,4 meses
versus
5,6 meses,
e uma taxa de resposta de 81%
versus
13% e uma SG aos
12 meses de 92%
versus
80%, respectivamente.
7
A toxicidade
mais frequentemente descrita (20%) foi a ocorrência de febre,
