ROF113 - OUT/DEZ 2014 - page 97

INTRODUÇÃO
Odiado, demonizado, alvo de múltiplas investigações e de cus‑
tos milionários em fármacos (que visam diminui‑lo, ou controlá‑
‑lo) o colesterol é na verdade uma molécula indispensável à vida
animal que existe de modo ubiquitário nos tecidos e órgãos de
todos os vertebrados. Relembremos que é um componente
das membranas plasmáticas e das camadas que formam as
bainhas de mielina do sistema nervoso central e periférico;
1
é um precursor necessário à síntese de ácidos biliares, hor‑
monas esteróides, oxiesteróis e neuroesteróis;
2
um composto
essencial à progressão da mitose
3
possuidor de propriedades
sinaptogénicas
4
e moduladoras da morfogénese embrionária.
5
O colesterol presente no organismo tem origem exógena e
endógena. Esta última é responsável por satisfazer cerca de
80% das necessidades diárias
6
e corresponde à fração produ‑
zida
in vivo
por um vasto conjunto de enzimas que catalisam
as cerca de 30 reações necessárias à síntese integral da molé‑
cula a partir de acetil‑CoA .
HIPOCOLESTEROLÉMIA
A hipocolesterolémia foi definida como uma situação fisiológi‑
ca que se caracteriza por concentrações de colesterol total e
LDL inferiores ao percentil cinco da população geral ajustada
para idade, sexo e raça.
7
Na década de 90 foi pela primeira vez evidenciada a dramá‑
tica consequência de baixos níveis de colesterol em células
mitóticas, com a descrição do efeito devastador da hipocoles‑
terolémia no desenvolvimento fetal. Esta foi suportada pela
descoberta de um conjunto de doenças metabólicas causadas
por mutações nos genes que codificam enzimas envolvidas na
síntese endógena de colesterol. Este grupo foi crescendo à
medida que novas patologias, fenótipos e genes mutados fo‑
ram sendo descritos.
8
Apesar de compartilharem algumas ca‑
racterísticas clínicas comuns – incluindo morfogénese anormal
e atraso de crescimento – estas doenças metabólicas heredi‑
tárias são ainda pouco reconhecidas na prática clínica.
DÉFICES DA BIOSSÍNTESE DE COLESTEROL
Nos doentes com comprometimento da biossíntese do co‑
lesterol há um desenvolvimento embrionário anormal o qual
leva ao aparecimento de diversas características fenotípicas
ainda no período pré‑natal, uma vez que a passagem do coles‑
terol através da barreira placentária é limitada.
8,9
O processo
patológico subjacente à carência em colesterol decorre como
consequência do bloqueio da via metabólica responsável pela
sua síntese. Por um lado há carência em colesterol nos tecidos
periféricos e sistema nervoso central e, por outro, observa‑
‑se uma acumulação de esteróis precursores em quantidades
anómalas, que podem ser incorporados nomeadamente a nível
membranar, modificando as suas propriedades, ou ser meta‑
bolizados, originando compostos distintos suscetíveis de exer‑
cer uma ação biológica distinta.
5
Presentemente encontram‑se descritas nove doenças metabó‑
licas afetando a conversão do primeiro esterol da via metabó‑
lica (lanosterol) em colesterol.
5,10
O nome, défice enzimático,
gene envolvido e características principais destas patologias
encontram‑se indicados no quadro.
A mais frequente e mais estudada deste grupo de doenças
hereditárias do metabolismo é a síndrome de Smith‑Lemli‑
‑Opitz (SLOS). Foi descrita em termos clínicos pela primeira
vez em 1964
11
como uma síndrome caracterizada por atraso
mental e malformações várias, e redefinida na década de no‑
venta como doença hereditária do metabolismo quando lhe
foram inesperadamente associadas a hipocolesterolémia
12
e
mutações no gene
DHCR7.
13,14
A SLOS é
causada pelo dé‑
fice da última enzima da via da biossíntese do colesterol, a
7‑dehidrocolesterol redutase (EC.13.1.21) que catalisa a con‑
versão de 7‑dehidrocolesterol (7DHC) em colesterol. O fenó‑
tipo dos doentes é bastante variado,
15
havendo desde for‑
mas ligeiras
10
até quadros polimalformativos multiorgânicos
incompatíveis com a vida.
9
Caracteriza‑se por um padrão de
dismorfias faciais
minor
(ptose palpebral, narinas anteverti‑
das, micrognatia, fenda palatina, úvula bífida), alterações dos
membros (sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, po‑
lidactilia pós‑axial), anomalias congénitas múltiplas incluindo:
pseudo‑hermafroditismo no sexo masculino, hipolobulação pul‑
monar, agenesia renal, alterações cardíacas e cerebrais, bem
como hipotonia neonatal, atraso de crescimento, alterações
comportamentais e atraso do desenvolvimento psicomotor.
15
A incidência estimada com base na deteção de níveis au‑
mentados de 7‑dehidrocolesterol, é de 1:10 000 a 1:60 000
recém‑nascidos vivos.
5
A suplementação em colesterol, seja
através de uma intervenção dietética quer recorrendo a su‑
plementos sintéticos, constitui a medida terapêutica mais fre‑
quentemente utilizada, embora com resultados limitados.
15
O
diagnóstico baseia‑se na deteção de concentrações anormal‑
mente altas do composto marcador – 7‑dehidrocolesterol – no
sangue ou tecidos do doente e é normalmente feita por espec‑
trometria de UV ou cromatografia gasosa.
14
O diagnóstico pré‑
‑natal
(DPN) deve ser equacionado nas gestações em que se
verifiquem simultaneamente três condições: i) concentração
de estriol livre materno baixa; ii) cariótipo fetal normal (excluin‑
do assim uma anomalia cromossómica) e iii) alterações eco‑
gráficas evidenciando atraso de crescimento intrauterino ou
malformações fetais.
8,9
O doseamento dos esteróis presentes
no líquido amniótico (LA) permite realizar o DPN bioquímico,
9
enquanto que o DPN molecular (baseado na identificação de
mutações causais no gene responsável pela síndrome), pode
ser feito recorrendo ao ADN extraído diretamente do LA, vilo‑
sidades coriónicas, ou respetivas culturas, sendo útil na confir‑
mação de resultados bioquímicos ambíguos.
8
EFEITO TERATOGÉNICO DE FÁRMACOS QUE
INTERFEREM COM A BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
Muitas mulheres em idade fértil tomam regularmente me‑
dicação, levando a que em muitas gestações ocorra uma ex‑
posição precoce a uma vasta gama de fármacos. Compostos
que bloqueiem passos cruciais da biossíntese do colesterol
podem exercer um efeito teratogénico, mimetizando os defei‑
tos enzimáticos primários, originando fenocópias que podem
assemelhar‑se ao fenótipo da doença hereditária corresponden‑
te. Entre os medicamentos com estas propriedades encontram‑
‑se alguns antifúngicos (fluconazol), antineoplásicos (tamoxife‑
no) e fármacos para controlo da hipercolesterolémia.
8
Resumindo, do lado oposto às hipercolesterolémias, patolo‑
gias frequentes e bastante conhecidas, estão as hipocoles‑
terolémias, doenças raras, carenciais, com manifestações e
início pré‑natal, constituindo cada caso um modelo vivo das
HIPOCOLESTEROLÉMIAS
Quando falta colesterol…
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